Psychotropic drug use and suggestive depression symptoms associated with NR3C1 DNA methylation / Uso de drogas psicotrópicas e sintomas sugestivos de depressão associados à metilação do DNA do NR3C1

Introduction: Psychiatric disorders have become a global problem that leads millions of people to use psychotropic medications, especially benzodiazepines. The effects of these substances are widely known regarding tolerance and chemical dependence, however, from epigenetics perspective, there are still little known.Objective: To evaluate the association between psychotropic drug use, NR3C1 gene methylation and its relation with symptoms suggestive of depression in adult individuals assisted in the public health system.Methods: 385 adult volunteers (20-59 years) users of the Brazilian Unified Health System were recruited to evaluate socioeconomic, health, lifestyle conditions in a cross sectional study. BDI-II evaluated symptoms suggestive of depression and pyrosequencing evaluated NR3C1 DNA methylation. Bivariate and multivariate Poisson regression model with robust variance (p < 0.05) evaluated the association between psychotropic drug use and NR3C1 gene methylation.Results: Specific depressive symptoms such as irritability, insomnia and fatigability were associated with psychotropic drug use. Symptoms of past failure, indecision and loss of appetite were associated with hypermethylation patterns in CpGs 40 to 47 of NR3C1 gene. Moreover, psychotropic drug use is associated with 50% reduction in NR3C1 gene methylation, through model adjusted with socioeconomic, health and lifestyle confounding variables.Conclusions: Psychotropic drug use and depressive symptoms was associated with changes in NR3C1 DNA methylation. In this context, epigenetic modification resulting from psychotropic drug use and depressive symptoms could be considered, mainly in population studies with epigenetic evaluation, where these factors may be influencing the findings of future studies.

Introdução: os distúrbios psiquiátricos tornaram-se um problema global que leva milhões de pessoas ao uso de medicamentos psicotrópicos. Os efeitos dessas substâncias são amplamente conhecidos quanto à tolerância e dependência química, porém, do ponto de vista epigenético, ainda são pouco conhecidos.Objetivos: avaliar a associação entre o uso de drogas psicotrópicas, metilação do gene NR3C1 e sua relação com sintomas sugestivos de depressão em indivíduos entre 20 a 59 anos usuários da rede pública de saúde.Método: 385 voluntários de 20-59 anos, usuários do Sistema Único de Saúde brasileiro foram recrutados para avaliação das condições socioeconômicas, de saúde e de estilo de vida em estudo transversal. O BDI-II avaliou sintomas sugestivos de depressão e o pirosequenciamento avaliou a metilação do DNA de NR3C1. Modelo de regressão de Poisson bivariado e multivariado com variância robusta (p < 0,05) avaliou a associação entre o uso de drogas psicotrópicas e metilação do gene NR3C1.Resultados: sintomas depressivos específicos como irritabilidade, insônia e fadiga foram associados ao uso de medicamentos psicotrópicos. Sintomas de fracasso passado, indecisão e perda de apetite foram associados a padrões de hipermetilação nos CpGs 40 a 47 do gene NR3C1. Além disso, o uso de psicofármacos está associado à redução de 50% na metilação do gene NR3C1, por meio de modelo ajustado com variáveis de confusão socioeconômicas, de saúde e estilo de vida.Conclusão: o uso de drogas psicotrópicas e sintomas específicos depressivos foram associados a alterações na metilação do DNA de NR3C1.

Biobanking for health research in Brazil: present challenges and future directions / Bancos de materiales biológicos para la investigación en salud en el Brasil: retos actuales y perspectivas futuras

This article outlines and discusses Brazil's new regulations on the use of human biological materials for research, specifically, Resolution CNS 441/11, enacted by the National Health Council of Brazil in May 2011, and the National Guidelines for Biorepositories and Biobanks (Ordinance No. 2201) published by the Ministry of Health in September 2011. The authors examine the differences between sample collections for single studies and large-scale collections for multiple studies (e.g., the National Tumor Bank at the Brazilian National Cancer Institute and the A. C. Camargo Hospital Biobank). Also discussed are the ethical and operational implications, i.e.,informed consent process, strategies for sample collection, custodianship, access to samples, and rules for disposal. Insights gained may be useful for developing national biobanking regulations in other countries in Latin America.

En este artículo se describen y se analizan los nuevos reglamentos del Brasil -para el uso de materiales biológicos humanos para la investigación; específicamente, la Resolución CNS 441/11, sancionada por el Consejo Nacional de Salud del Brasil en mayo del 2011, y las Directrices Nacionales para Repositorios Biológicos y Bancos de Materiales Biológicos (Ordenanza Nº. 2201), publicadas por el Ministerio de Salud en septiembre del 2011. Los autores examinan las diferencias entre la recolección de muestras para un estudio único y la recolección en gran escala para múltiples estudios (por ejemplo, el Banco Nacional de Tumores del Instituto Nacional del Cáncer del Brasil y el Banco de Materiales Biológicos del Hospital A. C. Camargo). También se analizan las implicaciones éticas y operativas, como el proceso de consentimiento informado, las estrategias de obtención de las muestras, su custodia, el acceso a las muestras y las reglas para desecharlas. Estos conocimientos pueden ser útiles para establecer reglamentos nacionales para los bancos de materiales biológicos en otros países de América Latina.

Fenocópia: nem tudo é o que parece / Fenocopy: not everything is what seems to be

O câncer de mama e de ovário são apresentações fenótipas altamente prevalentes da síndrome de câncer de mama e ovário hereditário (HBOC) associada com mutações germinativas nos genes BRCA1, BRCA2, RAD51C, PALB2, entre outros. Fenocópia é o indivíduo cujo fenótipo, originado por influências principalmente ambientais, é idêntico ao fenótipo produzido por um determinado genótipo, de certo modo mimetizando um fenótipo produzido por um gene. Neste artigo apresentamos um caso clínico de uma mulher com carcinoma ductal in situ (CDIS) após ooforectomia bilateral redutora de risco, pertencente a uma família com HBOC e cujo teste genético BRCA1 foi inconclusivo. Insistimos no rastreamento genético em outro membro da família afetado. A investigação genética feita em sua sobrinha com câncer de ovário foi conclusiva, com a identificação da mutação c.5083del19 no gene BRCA1. Concluímos que a mulher com CDIS era de fato uma fenocópia, tendo desenvolvimento um CDIS esporádico (não hereditário).

Breast and ovary cancers are highly prevalent phenotypes of the hereditary breast and ovary cancer syndrome (HBOC) associated with germline mutations in one of the susceptible genes BRCA1, BRCA2, RAD51C, PALB2, among others. A phenocopy is an individual whose phenotype, under a particular environmental condition, is identical to the one of another individual whose phenotype is determined by the genotype, someway mimicking the phenotype produced by a gene. In this article we described a woman with breast ductal carcinoma in situ (DCIS) after profilactic bilateral oophorectomy belonging to a family with HBOC whose genetic testing BRCA1 was inconclusive. We insisted with the genetic screening of another affected family member. The genetic testing of her nephew with ovary cancer was clarifying, with the identification of deleterious mutation c.5083del19 in the BRCA1 gene. We concluded that the woman with CDIS was in fact a phenocopy, and developed a sporadic (not hereditary) CDIS.

Diagnóstico molecular da doença de Von Hippel-Lindau (VHL) em famílias brasileiras: estudo ampliado / Molecular diagnosis of the disease of Von Hippel-Lindau (VHL) in Brazilian families: study extended

A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença hereditária multissistêmica, causada por mutação no gene VHL que predispõe o portador a manifestações benignas e malignas em diversos órgãos. O início dos sintomas pode ocorrer a partir dos primeiros anos de vida e inclui entre outros, angioma de retina, hemangioblastoma de sistema nervoso central (SNC), feocromocitoma, carcinoma renal do tipo células claras e cistos múltiplos renais, pancreáticos, hepáticos e de epidídimo. O diagnóstico clínico baseia-se em critérios que consideram a história familial e a apresentação clínica das lesões. Muitas vezes o diagnóstico é dificultado ou retardado até que estes critérios sejam preenchidos. O aconselhamento genético e avanços dos métodos de diagnóstico e de tratamento vêm mudando o curso desta enfermidade com a diminuição da morbidade e da mortalidade, contribuindo para a melhoria da qualidade de vida das famílias afetadas por esse mal e para o entendimento da doença. O diagnóstico molecular da doença baseia-se na aplicação de técnicas de biologia molecular que visam a detecção de mutações germinativas no gene VHL. O teste genético em pacientes com VHL permite avaliar a amplitude do fenótipo da doença baseado no estudo de outras famílias com a mesma mutação... Neste estudo, foram analisadas 100 indivíduos, sendo 83 indivíduos pertencentes a 20 famílias com diagnóstico de VHL; sete indivíduos pertencentes a duas famílias em que VHL era um diagnóstico diferencial; oito pacientes com tumores relacionados a VHL aparentemente esporádicos, além de dois familiares de uma paciente com hemangioblastoma aparentemente esporádico na qual foi identificada mutação germinativa no gene VHL. A taxa de 100% de detecção de mutação foi alcançada no estudo das 20 famílias com VHL através da combinação das técnicas de seqüenciamento direto e de Southern-blot quantitativo...(AU)

von Hippei-Lindau (VHL) disease [MIN 193300] is a heritable monogenetic disorder transmitted in a autosomal dominant pattern that predisposes affected individuais to the development to many typical lesions, including retina! angiomas, hemangioblastomas of the central nervous system, multiple cysts of the kidneys and pancreas, pheochromocytoma (PHE), renal cell carcinoma (RCC), and pancreatic tumors. The molecular basis of the disease is the presence of germline mutations in the VHL tumor suppressor gene. A total of 17 consecutive families with VHL (15 from Brazil, one from Portugal, and one from Equator) and three Brazilian VHL patients without family history were included in this study. Genetic counseling with signed informed consent was offered to ali participants. The mutation detection strategy consisted in direct sequencing of the coding regions of the VHL gene and quantitative Southern-blotting. We identify germline mutations in ali probands, giving rise to a 1 00°/o mutation detection rate. These consisted in 16-point mutations (9 missense, 3 frameshift, 1 in-frame deletion, 2 splice defect, 1 non-sense), 3 partia! deletions and 1 complete deletion of the VHL gene. As observed in other studies, mutations in the codon 167 confer a high risk for PHE and RCC, and mutations that predicted a truncated protein were related to VHL type 1. Twelve families (60°/o) could be characterized as having a high risk to renal carcinoma based on the family occurrence or characteristics of the mutations. Three out four families with large deletions had a high incidence of HB of the SNC. Also, we observed a tendency of the germline point mutations to concentrate among exons 1 and 2 of the VHL gene, including boundaries (87.5°/o). In addition, eight novel VHL gene mutations and two polymorphisms (one novel) are described. We concluded that the combination of direct sequencing and quantitative Southern-blotting represented a good strategy for germline mutation detection in the VHL gene and can be considered the gold standard when 1 00°/o mutation detection is needed. This preliminary study suggests that VHL families in Brazil, which are mostly of Portuguese origin, may have unique features in respect to VHL mutations and risk of malignancies, and this may be considered in the approach of genetic counseling and screening for patients of Portuguese descendents (AU)

Dermatomiosite e neoplasia / Dermatomyositis and neoplasia

Três pacientes ocm neoplasia e diagnóstico de PDM segundo os critérios de Bohan & Peter foram acompanhados pelos autores. Fez-se relato dos casos e uma revisäo da literatura destacando-se pouco freqüente ocorrência de linfomas näo-Hodgkin, a incerteza da resposta terapêutica e o prognóstico reservado